Konjugati (spojevi) antitijelo-lijek (engl. ADC) su napredna klasa ciljane onkološke terapije koja funkcionira kao „molekularni projektil” za liječenje raka. Svaki konjugat sastoji se od tri glavna dijela:

• Monoklonsko antitijelo – precizno prepoznaje i veže se za specifični antigen (protein) na površini stanice raka
• Citotoksični lijek – vrlo snažan kemoterapijski lijek koji uništava stanice raka
• Poveznica (linker) – kemijska veza koja drži lijek vezanim za antitijelo dok putuje krvotokom, a otpušta ga tek unutar ili neposredno uz stanicu tumora

Ovaj mehanizam omogućuje dostavu izrazito jakog lijeka direktno u tumorsko tkivo, uz znatno manje oštećenje zdravih stanica u odnosu na klasičnu kemoterapiju.

Kako neki konjugati antitijelo – lijek ulaze u prvu liniju liječenja raka ili ranu fazu liječenja,  znanstvenici traže nove mete, korisne učinke i kombinacije lijekova kako bi ih se moglo koristiti za što više vrsta raka.

Iako su imale različite vrste raka dojke, žene Cossou i Waterman Mon imale su neka slična iskustva s liječenjem. Obje žene su u početku imale dijagnozu raka u ranom stadiju, a njihovo liječenje uključivalo je dvostruku mastektomiju i kemoterapiju. Cossou iz Goodmana u Missouriju (SAD) dijagnosticiran je trostruko negativni rak dojke u stadiju IB, što je značilo da su testovi na tradicionalne biomarkere (molekularne karakteristike tumora) koji često reagiraju na ciljane tarepije, poput hormonske terapije ili terapije usmjerene na HER2, bili negativni. Drugoj ženi Waterman Mon, koja živi u West Chesteru u Pennsylvaniji (SAD), prvo je dijagnosticirana bolest pozitivna na hormonske receptore u ranom stadiju, što je značilo da se hormonska terapija koja je njezino tijelo lišila estrogena ili ga blokirala mogla koristiti kako bi se spriječio povratak raka.

Cossou je u siječnju 2023. saznala da se rak proširio na limfne čvorove i pluća, godinu i pol nakon što je završila liječenje bolesti u ranoj fazi. Waterman Mon prvu je dijagnozu dobila 2008. godine, u dobi od 36 godina, kada su njezino dvoje djece imali manje od pet godina. Godine 2018. obavljena je biopsija sumnjive kvržice na njezinoj desnoj strani, što je ukazalo na to da se rak vratio. Prvotne pretrage pokazale su prisutnost raka u plućima.

U proljeće 2026. godine Cossou i Waterman Mon počele su primati infuzije lijeka Datroway (lijek iz skupine konjugat antitijelo – lijek) svakih 21 dan. Za Cossou je to bila sedma linija liječenja od početne dijagnoze, a za Waterman Mon osma.

Razdoblje primjene ADC-a

Kao rastuća skupina ciljanih terapija za liječenje raka, ADC-ovi se sastoje od tri glavne komponente: antitijelo koje prepoznaje specifičan protein, odnosno antigen, na stanicama raka; lijek koji uništava stanice raka, a najčešće je riječ o nekom obliku kemoterapije te poveznice koja spaja te dvije komponente.

ADC-ovi, koje se ponekad naziva „pametnim bombama” ili „ciljanim projektilima”, mogu prepoznati proteine ​​na stanicama raka i vezati se za te mete, objašnjava Aditya Bardia, onkolog u centru UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center u Los Angelesu. Nakon što do toga dođe, ADC ulazi u stanicu, gdje oslobađa toksični teret. „To je trenutačno svakako vrlo aktualno područje”, kaže Bardia. „ADC-ovi zapravo zamjenjuju kemoterapiju. Ideja je, slikovito rečeno, dopremiti veće doze kemoterapije stanicama raka, ali ne i zdravim stanicama.”

Iako se u posljednje vrijeme na tržištu pojavljuje sve više ADC-a, tehnologija koja stoji iza njih nije nova. Godine 2000. Uprava za hranu i lijekove (FDA) prvi je put ubrzano odobrila ADC Mylotarg (gemtuzumab ozogamicin) za određene starije odrasle osobe koje su doživjele relaps CD33-pozitivne akutne mijeloične leukemije i koje nisu smatrane kandidatima za citotoksičnu kemoterapiju. Proizvođač lijeka dobrovoljno je povukao lijek s američkog tržišta 2010. godine nakon što ispitivanje nije potvrdilo njegovu kliničku korist i izrazilo zabrinutost u vezi sa sigurnošću lijeka. Međutim, Mylotarg se vratio na tržište 2017. godine s nižim režimom doziranja i širim indikacijama. Njegovo početno ubrzano odobrenje – put FDA koji se pruža novim lijekovima na temelju surogatnih krajnjih točaka, poput odgovora tumora, koji sugeriraju kliničku korist – pružilo je važan dokaz načela: da antitijelo može isporučiti vrlo potentan lijek stanicama raka.

Uslijedila su i druga odobrenja ADC-a za liječenje raka krvi, uključujući odobrenje Adcetrisa (brentuximab vedotin) iz 2011. godine, koji cilja protein CD30 na stanicama raka za određene prethodno liječene limfome. Godine 2013. FDA je odobrila Kadcylu (ado-trastuzumab emtanzin) za prethodno liječeni metastatski HER2-pozitivni rak dojke, što je prvo odobrenje FDA-a za ADC za solidni tumor. Kadcyla je kombinirao trastuzumab, već utvrđeno HER2-ciljano antitijelo, s potentnim lijekom za uništavanje raka pod nazivom DM1, omogućujući antitijelu da isporuči lijek HER2-pozitivnim stanicama. U prosincu 2019. godine FDA je odobrila Enhertu (trastuzumab derukstekan) za prethodno liječeni metastatski HER2-pozitivni rak dojke – indikacija koja se kasnije proširila na rak dojke s niskom i, u novije vrijeme, vrlo niskom razinom ekspresije HER2.

Datroway, ADC (konjugat antitijelo-lijek) koji su Cossou i Waterman Mon počeli primati, cilja na Trop-2 – protein čije su razine abnormalno visoke kod mnogih vrsta raka, uključujući rak dojke. Taj je ADC prvotno odobren 17. siječnja 2025. za odrasle osobe s rakom dojke koji je hormonski receptor-pozitivan i HER2-negativan, a koji je metastatski ili se ne može kirurški ukloniti, pod uvjetom da su pacijenti prethodno primili endokrinu terapiju i kemoterapiju za uznapredovalu bolest.

Nedavno, 22. svibnja 2026., FDA je proširila odobrenje za lijek Datroway na odrasle osobe s inoperabilnim ili metastatskim trostruko negativnim rakom dojke, u slučajevima kada te osobe ne mogu primiti imunoterapiju usmjerenu na protein     PD-1/PD-L1. Ovo se odobrenje temeljilo na rezultatima kliničkog ispitivanja TROPION-Breast02, u kojem je sudjelovalo 644 pacijenata. Istraživanje je pokazalo da taj ADC (konjugat antitijelo-lijek) produljuje medijan preživljenja bez progresije bolesti na 10,8 mjeseci, u usporedbi s 5,6 mjeseci pri primjeni samo kemoterapije. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 23,7 mjeseci uz primjenu lijeka Datroway, a 18,7 mjeseci uz kemoterapiju.

Indikacije za primjenu lijeka Datroway proširene su i na druge vrste raka. Dana 23. lipnja 2025. godine, FDA je odobrila ubrzano stavljanje lijeka Datroway u promet za liječenje osoba s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica (NSCLC) s mutacijom gena EGFR, koje su prethodno primile terapiju usmjerenu na EGFR te kemoterapiju na bazi platine. Istraživanje na temelju kojeg je odobrenje izdano obuhvatilo je združenu analizu podataka iz dviju studija. Jedna od njih bila je klinička studija faze III, TROPION-Lung01, u kojoj su uspoređivani sigurnost i djelotvornost lijeka Datroway i kemoterapijskog lijeka docetaksela kod 604 osobe s prethodno liječenim uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om. U toj je studiji medijan preživljenja bez progresije bolesti iznosio 4,4 mjeseca uz primjenu lijeka Datroway, u usporedbi s 3,7 mjeseci uz primjenu docetaksela. Kod osoba s neskvamoznim NSCLC-om koji je sadržavao genske promjene za koje postoje ciljane terapije – najčešće mutacije gena EGFR – preživljenje bez progresije bolesti iznosilo je 5,7 mjeseci uz primjenu lijeka Datroway, u usporedbi s 2,6 mjeseci uz primjenu docetaksela.

Kliničko ispitivanje TROPION-Lung05 (faza II) testiralo je ADC posebno na osobama čiji su karcinomi pluća nemalih stanica (NSCLC) sadržavali određene genske mutacije na koje se može djelovati terapijom, uključujući 78 osoba s mutacijama gena EGFR. U tom je istraživanju oko 44 % osoba s mutacijama gena EGFR reagiralo na lijek Datroway.

FDA je naposljetku objedinila rezultate 114 osoba s rakom pluća s mutacijom gena EGFR, uključenih u studije TROPION-Lung01 i TROPION-Lung05. Ta je analiza pokazala da je 45 % ispitanika reagiralo na lijek Datroway, pri čemu je medijan trajanja odgovora na liječenje iznosio 6,5 mjeseci. Ti su rezultati doveli do toga da je FDA odobrila primjenu lijeka Datroway po ubrzanom postupku za liječenje prethodno liječenog lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka pluća nemalih stanica (NSCLC) s mutacijom gena EGFR.

„Uzbudljivo je to što raspolažemo nizom različitih konjugata antitijela – lijek koji pokazuju izniman potencijal kod različitih vrsta tumora”, kaže Jacob Sands, torakalni onkolog na Institutu za rak Dana-Farber u Bostonu i znanstvenik u kliničkim ispitivanjima TROPION. Kao primjer navodi znatno veću korist lijeka Datroway kod karcinoma pluća s mutacijama gena EGFR. „Posljednjih smo godina svjedoci velikih pomaka, uključujući nova odobrenja američke Agencije za hranu i lijekove (FDA), kao i druge lijekove koji su – u određenim slučajevima i unutar kliničkih ispitivanja – pokazali uistinu impresivne rezultate.”

Prelazak ADC terapije na prvu crtu liječenja

Još jedna vrsta terapije ADC, Padcev (enfortumab vedotin), dobila je ubrzano odobrenje američke Agencije za hranu i lijekove (FDA) u prosincu 2019. godine za odrasle osobe s lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelnim karcinomom (karcinom mokraćnog sustava), koje su prethodno primile imunoterapiju i kemoterapiju na bazi platine. To je odobrenje poboljšalo ishode za osobe s uznapredovalim karcinomima mokraćnog mjehura i urogenitalnog trakta, navodi Vadim Koshkin, onkolog specijaliziran za urogenitalne tumore u Centru za sveobuhvatno liječenje raka „UCSF Helen Diller Family” u San Franciscu. Onkolozi su počeli propisivati ​​Padcev pacijentima početkom 2020. godine, neposredno prije početka pandemije bolesti COVID-19, kaže Koshkin. Ističe kako postoje ljudi kojima je u to vrijeme dijagnosticiran uznapredovali urotelni karcinom, a „koji su i danas živi; vjerujem da bi, da je ovaj lijek uveden samo godinu dana kasnije, oni zasigurno podlegli svojoj bolesti”.

Antijelo u lijeku Padcev cilja na Nectin-4, protein koji je u velikim količinama prisutan na površini većine urotelnih karcinoma, dok ga u većini zdravih stanica i tkiva odraslih osoba nema. Nakon ulaska u stanice, ovaj konjugat antitijela i lijeka (ADC) oslobađa tvar koja ometa stvaranje mikrotubula – elemenata citoskeleta nužnih za diobu i rast stanica. Time se te stanice potiču na proces nazvan apoptoza, što dovodi do njihove smrti.

Padcev je dobio redovno odobrenje 2021. godine, nakon što su klinička ispitivanja potvrdila povećanje ukupnog preživljenja u usporedbi s kemoterapijom. Dana 15. prosinca 2023. godine FDA je proširila odobrenje Padceva u kombinaciji s imunoterapijskim lijekom Keytruda (pembrolizumab) kao opcije prve linije liječenja za uznapredovale urotelijalne karcinome (karcinome mokraćnog sustava). Dana 21. studenog 2025. godine FDA je ponovno proširila odobrenje za ovu kombinaciju ADC-imunoterapije, ovaj put za upotrebu prije i nakon operacije za odrasle s mišićno-invazivnim rakom mjehura koji nisu kvalificirani za kemoterapijski lijek cisplatina. Dana 10. srpnja 2026. godine FDA je proširila tu perioperativnu indikaciju s Keytrudom kako bi uključila sve odrasle s mišićno-invazivnim rakom mjehura koji su kandidati za operaciju uklanjanja mjehura, uključujući one koji ispunjavaju uvjete za cisplatinu.

Koshkin navodi da bi kombinacija lijekova Padcev i Keytruda, kao utvrđeni režim prve linije liječenja, mogla povećati stopu petogodišnjeg ukupnog preživljenja kod osoba s uznapredovalom bolešću – s raspona od 5 % do 10 % na vrijednost bližu 40 %. Iako podaci o petogodišnjem ukupnom preživljenju za pacijente koji primaju ovu kombinaciju terapije još uvijek nisu dostupni, ažurirani rezultati predstavljeni na godišnjem sastanku Američkog društva za kliničku onkologiju (ASCO) 2026. godine idu u prilog toj mogućnosti. U toj je analizi utvrđeno da je 44 % osoba s prethodno neliječenim lokalno uznapredovalim ili metastatskim urotelnim karcinomom, koje su primale Padcev i Keytruda, bilo živo nakon 3,5 godine, u usporedbi s oko 25 % onih koji su primali kemoterapiju na bazi platine. Medijan ukupnog preživljenja iznosio je 33,6 mjeseci uz primjenu ove kombinacije, dok je uz kemoterapiju iznosio 15,9 mjeseci.

Prije nego što su Padcev i Keytruda postali opcija prve linije liječenja, kemoterapija na bazi platine dugo je bila standard za mišićno-invazivni rak mokraćnog mjehura, no ona je u pravilu bila povezana s toksičnošću i ograničenom djelotvornošću. Osim toga, približno polovica oboljelih od metastatskog urotelnog karcinoma nisu kandidati za sustavnu kemoterapiju zbog drugih zdravstvenih stanja. Koshkin navodi kako očekuje bolje ishode za veći broj oboljelih, s obzirom na to da je ovaj ADC (konjugat antitijelo – lijek) sada odobren za primjenu kod osoba s visokorizičnim rakom mokraćnog mjehura u ranoj fazi.

„Smatram da ćemo zapravo izliječiti znatno više pacijenata primjenom ove kombinacije u ranijoj fazi – prije i nakon operacije raka mokraćnog mjehura”, kaže Koshkin. „U posljednjih pet do šest godina ostvareni su doista značajni napreci u liječenju urotelnog karcinoma, što je u potpunosti preobrazilo ovo područje.”

Razmatranje kvalitete života pacijenata

Općenito govoreći, ADC-ovi omogućuju primjenu kemoterapeutika koji bi, u suprotnom, bili previše toksični za izravnu dostavu u stanice raka, kaže Koshkin. Ipak, takav sustav – osmišljen za selektivniju dostavu snažnog lijeka protiv raka u tumorske stanice – može oštetiti i zdrave stanice te uzrokovati ozbiljne nuspojave. Urs Weber, onkolog specijaliziran za tumore prsnog koša u Centru za rak Sveučilišta Colorado u Aurori, navodi da do nuspojava može doći ako poveznik (linker) u ADC-u prerano oslobodi kemoterapijsku komponentu, prije nego što ona dospije u stanice raka.

Česte nuspojave povezane s ADC-ovima uključuju umor, mučninu, smanjen broj krvnih stanica i proljev, dok neki ADC-ovi uzrokuju i druge toksične učinke. Primjerice, Enhertu može uzrokovati intersticijsku bolest pluća ili pneumonitis, što ponekad može imati smrtni ishod. Padcev može dovesti do periferne neuropatije i ozbiljnih kožnih reakcija. Trodelvy (sacituzumab govitecan) često uzrokuje smanjen broj bijelih krvnih stanica i proljev, a Elahere (mirvetuximab soravtansine) – ADC namijenjen liječenju određenih oblika raka jajnika koji su već bili tretirani – može uzrokovati probleme s očima, poput zamagljenog vida i oštećenja rožnice.

Gotovo odmah nakon početka liječenja, Cossou i Waterman Mon počele su osjećati nuspojave. Cossou navodi da je imala iznimno bolne ranice u ustima, a onkolog pacijentice Waterman Mon smanjio joj je dozu nakon što je prijavila umor, poteškoće u razmišljanju i vrtoglavicu. Unatoč liječenju, rak kod Cossou pokazao je znakove napredovanja, stoga je prestala uzimati lijek Datroway i započinje s drukčijim oblikom liječenja. Iako se nadala da će Datroway omogućiti bolju kontrolu bolesti, napominje i da je prethodni ADC lijek, Trodelvy, držao njezinu bolest pod kontrolom gotovo godinu dana.

Osim ovih nuspojava, postoji još jedan nedostatak. Iako ADC-ovi mogu biti vrlo učinkoviti, samo manji dio pacijenata koji ih primaju živi godinama bez napredovanja bolesti, kaže Koshkin. Umjesto toga, tumori obično razviju otpornost na ADC-ove, zbog čega oni s vremenom prestaju djelovati. Istraživači nastoje shvatiti kako tumori postaju otporni na ADC-ove te mogu li ADC-ovi s novim ciljnim mjestima, citotoksičnim komponentama ili povezujućim molekulama biti učinkoviti nakon što ADC-ovi korišteni u prvoj liniji liječenja prestanu djelovati, navodi Koshkin. „Tek smo zagrebali po površini u razumijevanju načina na koji ovi lijekovi djeluju, kako se razvijaju različiti mehanizmi otpornosti te kakve toksične učinke ti lijekovi mogu uzrokovati”, kaže on.

Jedna od strategija za svladavanje rezistencije temelji se na kombiniranom liječenju, uključujući primjenu imunoterapije. U kliničkom ispitivanju III. faze, objavljenom 27. lipnja 2026. godine u časopisu *The Lancet*, 413 prethodno neliječenih osoba s uznapredovalim NSCLC-om (karcinomom pluća nemalih stanica) pozitivnim na PD-L1 primalo je ili sacituzumab tirumotekan (sac-TMT) u kombinaciji s lijekom Keytruda ili samo lijek Keytruda. Ta je kombinacija smanjila rizik od progresije bolesti ili smrti za 65 %. Nadalje, 70,2 % osoba koje su primale kombiniranu terapiju postiglo je objektivni odgovor na liječenje, u usporedbi s 42 % onih koji su primali samo lijek Keytruda – iako podaci još nisu bili dovoljno zreli da bi se utvrdila eventualna korist za ukupno preživljenje.

Znanstvenici mogu dodatno optimizirati metu, teret (lijek) i povezivać ADC-a kako bi razvili alternative za primjenu nakon pojave rezistencije, navodi Bardia. Ističe da novi ADC-i koji su u razvoju uključuju konstrukcije s bispecifičnim antijelima ili dvostrukim teretom (lijekom), što im omogućuje prepoznavanje više od jednog cilja ili istovremenu isporuku dvaju lijekova koji uništavaju stanice raka. Znanstvenici također proučavaju i druge vrste tereta (lijeka), osim onih koji se temelje na tradicionalnim kemoterapijskim agensima.

Sands navodi kako vjeruje da trenutno poglavlje u razvoju ADC-a predstavlja početak jedne šire priče. „Ovo smatram, zapravo, prvom generacijom ADC-a, a podaci nam pokazuju da je ova specifična tehnologija učinkovita i održiva. Sada se postavlja pitanje: ‘Što, osim citotoksičnih tvari, možemo koristiti kao teret? Postoji li nešto što možemo dopremiti u stanice, a što bi bilo manje toksično, a istovremeno još učinkovitije?’” kaže Sands. „Ovaj rani uspjeh samo je temelj na kojem se mogu graditi druge, još učinkovitije terapije.”

Izvor: link